Robert Langdon, Professor für Symbologie an der Harvard University, reist nach Spanien ins Guggenheim-Museum in Bilbao. Dort will sein ehemaliger Student Edmond Kirsch eine Entdeckung präsentieren, die das Antlitz der Wissenschaft für immer verändern und die grossen Fragen der Menschheit beantworten soll. Doch die Veranstaltung endet in einem Chaos, und Langdon muss zusammen mit der Museumsdirektorin Ambra Vidal fliehen, um Kirschs Geheimnis zu bewahren. Ihre gefährliche Suche führt sie durch die Geschichte und die moderne Kunst, während sie von einem unsichtbaren Feind verfolgt werden.
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